یکی از مشکلات برخی داروها، انحلال‌پذیری بسیار پایین آن‌ها است. اخیرا محققان از روش پاشش فوق سرد موسوم به کرایوژنیک برای حل این مشکل استفاده کردند که موجب بهبود انحلال‌پذیری و افزایش نرخ انحلال ترکیبات دارویی می‌شود.

حلالیت دارو در یک محیط آبی یک ویژگی اساسی است که نقش مهمی را در جذب دارو بعد از استعمال آن ایفا می‌کند. به‌علاوه، این خصوصیت امکان استعمال دارو از طریقی غیر از دهان و سیستم گوارش (مثلا از راه تزریق) را نیز کنترل خواهد کرد و همچنین پارامتری مفید برای دستکاری و آزمایش خواص دارویی در مرحله‌ طراحی دارو و توسعه فرآیند است.

تعداد ترکیبات دارویی غیر قابل انحلال که در سال‌های اخیر کشف شده‌اند رو به افزایش بوده تا جایی که حدود ۷۰ درصد از ترکیبات کشف شده از قابلیت انحلال‌پذیری کمی در آب برخوردارند. برای این ترکیبات دارویی، انحلال‌پذیری کم و نرخ انحلال پایین در مایعات گوارشی، عاملی محدود کننده برای دسترسی زیستی دارو در بدن بعد از استعمال خواهد بود.

کاهش اندازه ذرات یکی از قدیمی‌ترین استراتژی‌های بهبود حلالیت داروها است زیرا میزان انحلال‌پذیری دارو به طور ذاتی با اندازه ذرات آن در ارتباط است. با کاهش اندازه ذرات نسبت سطح به حجم افزایش یافته و به تبع آن مساحت سطح برای انحلال بیشتر می‌شود. بنابراین فناوری‌های کاهش اندازه ذرات به طور معمول برای افزایش دسترسی زیستی داروها با انحلال‌پذیری بسیار کم استفاده می‌شوند. در کنار روش‌های کاهش اندازه ذرات، استراتژی‌های دیگری از قبیل چند ریختی (polymorphism)، تشکیل نمک و اضافه کردن افزودنی‌های دارویی نیز تا حدودی انحلال‌پذیری داروهای نامحلول را افزایش می‌دهند؛ اما استفاده از این روش‌ها به دلیل پایین بودن نرخ موفقیتشان در بهبود دسترسی زیستی و در برخی موارد نامطلوب بودن به دلیل تولید عوارض جانبی سمی عمدتا محدود است. در نتیجه کاهش اندازه ذرات به عنوان روشی ایمن برای افزایش انحلال‌پذیری ترکیبات دارویی بدون تغییر ماهیت شیمیایی دارو باقی خواهد ماند.

هرچند روش‌های معمول کاهش اندازه ذرات ساده و راحت هستند اما در برخی مواقع، کاربرد این روش‌ها بسته به نوع ترکیبات دارویی و ذراتی که باید میکرونیزه شوند مطلوب نیست. روش‌های معمول کاهش اندازه ذرات (آسیاب‌های گلوله‌ای، جت میل‌ها، هموژنایزرهای فشار بالا و …) به دلیل معایب شناخته شده‌ای مانند نیاز به انرژی بالا، امکان تخریب حرارتی و شیمیایی ترکیبات دارویی و یکنواخت نبودن توزیع اندازه ذرات در محصول نهایی، روش‌های کارآمدی محسوب نمی‌شوند؛ در این بین به ویژه روش‌های آسیاب کاری متداول، روش‌های غیرقابل کنترلی قلمداد می‌شوند که با محدودیت‌هایی در کنترل اندازه، شکل، مورفولوژی، خصوصیات سطحی و بار الکترواستاتیک مواجه بوده و منجر به ایجاد ذراتی با شکل‌های ناهمگون و حتی ذرات آگلومره شده در محصول نهایی می‌شوند. برای غلبه بر این محدودیت‌ها و مخصوصا به منظور کنترل خواص ذرات، روش‌های جدیدی به عنوان جایگزین توسعه یافته‌اند. این فناوری‌ها مانند فرآیندهای پاشش کرایوژینک (cryogenic spray ) و سیال‌های فوق بحرانی (supercritical fluids) روش‌های نوینی برای تولید ذرات دارویی نانومقیاس هستند که به عنوان رویکردی برای کاهش اندازه و افزایش انحلال‌پذیری، نرخ حلالیت و در نتیجه دسترسی زیستی داروها با قابلیت انحلال بسیار کم به کار گرفته می‌شوند.

فرآیندهای مبتنی بر پاشش کرایوژینک روش‌های جدید سنتز ذرات دارویی هستند که به واسطه‌ ایجاد ذرات آمورف نانوساختار با تخلخل بسیار زیاد در دمای پایین می‌توانند برای افزایش نرخ حلالیت داروهای نامحلول و یا داروهای با حلالیت بسیار کم مورداستفاده قرار گیرند. در این فناوری محلول از طریق یک نازل در یک محفظه حاوی سیال کرایوژنیک اتمیزه شده و در ادامه قطرات منجمد شده جمع‌آوری شده و به یک خشک‌کن انجمادی انتقال داده می‌شوند تا محصول نهایی به صورت پودر خشک قابل استفاده باشد. فرآیندهای مبتنی بر پاشش کرایوژینک به شکل‌های مختلف می‌توانند انجام شوند که عبارتند از: پاشش انجمادی در بخار روی سطح یک سیال کرایوژنیک و یا پاشش انجمادی در یک مایع کرایوژنیک.

در روش پاشش انجمادی در گاز، معمولا هالوکربن‌ها، کلروفلوئوروکربن‌ها و نیتروژن مایع به عنوان محیط کرایوژنیک استفاده می‌شوند و محلول از طریق یک نازل که در فاصله مشخصی بالای سطح سیال سردکننده قرار دارد اتمیزه می‌شود؛ ذرات اتمیزه شده به داخل سیال دمای پایین افتاده و در اثر تماس با سیال بلافاصله منجمد می‌شوند. پودرهای منجمد شده جمع‌آوری شده و از طریق فرآیند لیوفیلیزاسیون خشک می‌شوند. اما یکی از عوامل محدوده کننده در به کارگیری این فرآیند استفاده از کلروفلوئوروکربن‌ها به عنوان عامل مخرب لایه ازون است و حتی برخی از جایگزین‌های کلروفلوئوروکربن‌ها مانند hydrofluoroalkane می‌توانند ترکیبات فعال دارویی را حل کنند و فورمولاسیون ترکیبات را تغییر دهند.

پاشش انجمادی در مایع یک فرآیند جدید است که برای غلبه بر مشکلات موجود در روش متداول پاشش انجمادی در سال ۲۰۰۱ در دانشگاه تگزاس مطرح شد. در این روش برخلاف پاشش در گاز، نازل در داخل مایع کرایوژینک قرار گرفته و محلول آبی یا آلی، امولسیون یا سوسپانسیون حاوی دارو و افزودنی‌ها به طور مستقیم در یک مایع فشرده (مانند دی‌اکسید کربن، هلیم، پروپان و اتان) و یا مایعات کرایوژنیک (مانند نیتروژن، آرگون و هیدروفلورواترها) اتمیزه می‌شود. برای جلوگیری از آگلومره شدن ذرات و تشکیل کلوخه، از یک همزن برای ایجاد تلاطم در مایع کرایوژنیک استفاده می‌شود. ذرات منجمد شده در نهایت از طریق فرآیند لیوفیلیزاسیون خشک می‌شوند.

پاشش انجمادی در مایع مبتنی بر برخورد ذرات پاشش شده توسط نازل و مایع کرایوژنیک (مایع-مایع) است. بالا بودن دانسیته و ویسکوزیته مایع کرایوژنیک در مقایسه با گاز به این معناست که با اتمیزه کردن محلول در مایع، امکان تشکیل قطراتی با اندازه‌های به مراتب کوچک‌تر وجود دارد. از طرفی به دلیل تماس مستقیم ذرات اتمیزه شده با مایع کرایوژنیک سرعت انجماد قطرات اتمیزه شده بسیار بیشتر است. بالا بودن سرعت انجماد مانع از جدایش فازی شده و تشکیل ساختارهای آمورف را تسهیل می‌کند.